Drei Jahre nach den Ereignissen von UNCHARTED 3: Drake's Deception hat Nathan Drake angeblich die Welt der Schatzsucher hinter sich gelassen. Aber es dauert nicht lange, bis das Abenteuer ruft: Drakes Bruder Sam taucht wieder auf und braucht Hilfe, sein eigenes Leben zu retten. Im Gegenzug bietet er Drake ein Abenteuer an, dem er nicht widerstehen kann.

Auf der Jagd nach dem verloren geglaubten Schatz von Kapitän Henry Avery begeben sich Sam und Drake auf die Suche nach Libertalia, dem Piraten-Paradies, das sich tief in den Wäldern von Madagaskar befindet. Mit UNCHARTED 4: A Thief's End reisen die Spieler auf der Suche nach Averys Schatz rund um den Globus, auf Dschungelinseln, durch Städte und zu schneebedeckten Berggipfeln.